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惊恐发作作为一组综合病征，可见于多种精神疾病和躯体疾病，只有在排除这类疾病之后，才能下惊恐障碍的诊断。需要鉴别的精神疾病除广泛焦虑障碍和抑郁障碍外，还要注意与精神分裂症、人格解体障碍、躯体形式障碍等鉴别。内科疾病需要鉴别的有：甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、心律失常、冠状动脉供血不足、嗜铬细胞瘤、低血糖症、真性眩晕、药物戒断和酒精戒断症状等。特别容易混淆的是二尖瓣脱垂。二尖瓣脱垂也是突然发生心悸、胸痛，以及气紧、疲乏、甚至晕厥，但无头昏、出汗、震颤、面部发热或发冷，以及人格解体、濒死感或失控感等症状。借助超声心动图可资鉴别。但有研究报告，二者可能合病;并认为惊恐障碍可导致二尖瓣脱垂。如果惊恐障碍得到控制，二尖瓣脱垂可能消失(German等，1981)。
在诊断本病时，首先做常规医疗评估排除是否是躯体疾病引起的焦虑症状(如心脏病、甲状腺功能亢进)。通常惊恐障碍的患者已经先在内科医生处就诊过，基本排除了器质性疾病的可能。表1简列了惊恐发作和心脏病发作的鉴别。
惊恐发作可能出现在其他恐惧症中，如社交恐惧症(当向一群人讲话时)或特定的恐惧症中(如看到蜘蛛时)。在这些恐惧障碍中惊恐发作可以预测，仅发生在特定的刺激或情境中。这种情况下就不能做出惊恐障碍的诊断，只有不可预测的惊恐发作才可作出惊恐障碍的诊断。
在抑郁障碍病程中也可出现反复的惊恐发作，并担心再次发作。在一些患者中，抑郁可以继发于惊恐障碍(即惊恐障碍的体验使患者变得抑郁)。须记住惊恐发作是相对短暂的，形容自己“整天惊恐”的患者是在临床表现非常焦虑的心情而不是惊恐发作。
