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小儿珠蛋白生成障碍性贫血(参考儿科学)

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小儿珠蛋白生成障碍性贫血是怎么回事?

  (一)发病原因

  人类各种血红蛋白的合成是由其相应的珠蛋白基因专一性控制。正常人血红蛋白(Hb)中的珠蛋白有4种肽链,即α、β、γ和δ。根据珠蛋白肽链组合的不同而形成3种血红蛋白,即HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)。HbA是成人红细胞中的主要血红蛋白,约占Hb中的95%,HbA2约占成人Hb中的2%。HbF是胎儿期及早期新生儿期的主要血红蛋白,刚出生时约占新生儿Hb中的70%,2个月后降至50%,1岁时不超过5%,2岁时即降至正常成人水平(0~2%)。

  珠蛋白生成障碍性贫血时,由于遗传缺陷,珠蛋白基因发生突变,致珠蛋白肽链合成障碍,根据合成受抑制的珠蛋白肽链的不同,可分为若干类型。最常见的是β链合成障碍,称β-珠蛋白生成障碍性贫血。其次为α链合成减少的α珠蛋白生成障碍性贫血。还有较少见的δ链合成减少或δ与β链皆减少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障碍性贫血。珠蛋白生成障碍性贫血的分类有两种方法:①根据珠蛋白肽链基因缺陷情况分为α、β、γ和δ等。

  临床上以α、β两类最为常见。

  ②根据临床病情的轻重程度分为静止型、轻型、中间型及重型。目前多采用两种分类法联合分类。

  1.α珠蛋白生成障碍性贫血 编码α珠蛋白的基因位于第16号染色体短臂末端(16p13.3),每条染色体上有2个α基因α1和α2,故二倍体细胞中共有4个α基因。根据α基因缺失的数量和功能障碍的情况不同又可分为5种类型:

  (1)静止型珠蛋白生成障碍性贫血:又称α2-珠蛋白生成障碍性贫血或α -珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上缺乏一个α基因(-,α/α,α);其临床特点为患者无症状,红细胞形态正常,出生时血中Hb Bart′s(γ4)1%~2%,3个月后即消失。此型诊断困难。

  (2)α1-珠蛋白生成障碍性贫血或α0-珠蛋白生成障碍性贫血:本病也称标准型α-珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上的两个α基因缺失(-,-/α,α)或2个α 珠蛋白生成障碍性贫血基因(-,α/-,α)导致α链合成障碍。其临床特点为患者无症状,红细胞形态有轻度改变;HbF正常,出生时,HbBart占5%~6%,3个月后即消失;此型多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲和HbH病的双亲中一人。本病不需治疗。

  (3)血红蛋白H病:是α-珠蛋白生成障碍性贫血的中间型,由一条16号染色体上的一对α基因和另一条16号染色体上的一个α基因缺陷。基因型为(-,α/-,-)。临床特点为出现中等度或严重小细胞低色素性贫血,包涵体试验阳性。新生儿期血中HbBart 20%~30%。婴儿期以后才出现症状者,出现不同程度贫血、黄疸、肝脾肿大,发作性加重(尤以感染和药物为诱因);成熟红细胞形态改变明显;年长儿童则可出现Hb H(β4)4%~20%,而HbA2及HbF含量正常。

  (4)HbBart胎儿水肿综合征:是重型α-珠蛋白生成障碍性贫血,为α1的纯合子状态,所有2条16号染色体上的α基因均缺陷,其基因型为(-,-/-,-)。由于控制α链合成的4个基因均缺失,故无α链合成,因此不能合成含α链的HbA、HbA2和HbF,在胎儿后期γ、β链各自形成大量的γ4(HbBart)和β4(HbH),同时胚胎早期ζ链合成代偿性增加并持续至整个胎儿期,并与α组成HbPortland。HbBart具高度氧亲和力且极不稳定,导致宫内胎儿严重的慢性溶血和组织严重缺氧、心力衰竭、水肿,造成流产、死胎,绝大多数于妊娠期30~40周时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。一旦胎儿有幸出生时全身重度水肿、腹水,重度贫血,轻度黄疸,肝大;HbBart含量70%~100%,可同时少量HbH(β4)。本症双亲为α1珠蛋白生成障碍性贫血杂合子,同胞中的发病率约为1/4。

  (5)非缺失型α-珠蛋白生成障碍性贫血:α基因结构并未缺失,但其功能障碍,表达水平降低。临床出现与α-珠蛋白生成障碍性贫血类似的表现。其基因型为(a,aThal/a,aA)或非缺失型双重杂合子(a,aThal/a,aThal)。 2.β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白基因位于第11号染色体短臂1区2带(11p1.2)。本病除少数几种为几个核苷酸缺失外,绝大部分由点突变所致。目前已发现β基因突变有数十种。β链合成部分受抑制者称为β 珠蛋白生成障碍性贫血,β链合成完全受阻者称为β0珠蛋白生成障碍性贫血,肽链合成抑制涉及δ链者称为δβ珠蛋白生成障碍性贫血δβ 或δβ0。染色体上的2个等位基因突变点相同者称为纯合子;同源染色体上只有1个突变点者称为杂合子;等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。我国β-珠蛋白生成障碍性贫血的发生率为0.67%,以广东、广西、云南、贵州等省地为高。

  (二)发病机制

  1.地中海贫血 HbBart胎儿水肿综合征缺失4个α肽链基因,完全没有α肽链生成,在胎儿期合成的γ链可聚合成Hb Bart(γ4),HbBart的氧亲和力高,造成组织严重缺氧和水肿。HbH病有3个α肽链基因缺失或缺陷,仅有少量α肽链生成,在胎儿期。肽链与γ肽链结合成少量Hb F(α2γ2),故能存活至出生。出生后随年龄增长,γ肽链的合成转为β肽链的合成,未能与α肽链结合的β肽链聚合成HbH(β4),HbH的氧亲和力高,失去运氧功能。游离的β肽链在红细胞内易变性形成Hb H包涵体,使红细胞膜受损害。标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血,分别缺失2个和1个α肽链基因。肽链生成稍微减少。

  2.β地中海贫血 β地中海贫血是β肽链合成障碍,但α肽链合成正常,以致Hb A(α2β2)生成减少。尽管相对增多的α肽链可与代偿产生较多的δ肽链和γ肽链结合,可使Hb A2(α2δ2)和Hb F(α2γ2)增加,但仍有大量多余游离的α肽链沉淀于红细胞内,形成包涵体,使红细胞膜受损致幼红细胞在骨髓内过早破坏,造成“无效红细胞生成”;流入血循环的幼红细胞过早在脾和肝内受破坏,造成溶血性贫血。继而骨髓和骨髓外造血功能亢进,骨髓增生活跃,肝脾肿大。长期骨髓增生,引起骨髓腔扩大,使骨骼生长畸形和发育障碍。另外,严重的溶血性贫血,需反复输血,可有血红素和铁的积蓄过多,并发含铁血黄素沉着症。

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