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幼年型粒-单核细胞白血病(慢性粒单核细胞白血病,婴幼儿单体7综合征,幼年型粒单核细胞白血病,幼年型粒-单核)

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幼年型粒-单核细胞白血病是怎么回事?

幼年型粒-单核细胞白血病病因

幼年型粒-单核细胞白血病疾病病因

  (一)发病原因

  JMML起源于多能造血干细胞,故可造成红系增生障碍,血小板数与量异常,以及淋巴细胞功能异常。与成人型不同,其异常增生主要在粒单系统,体外干细胞培养主要形成CFU-GM。染色体检查多为正常,个别可见-7, 8(8三体)或 21(21三体)。6%~20%有单体7,个别有t(1;13),t(7;11),t(7;20), 13(13三体)。JMML与多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1)关系密切,而后被人们关注,NF1是一种常染色体显性遗传病,NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险,包括粒单核白血病,急性髓系白血病。NF1基因位于17q21.2,1990年被克隆,编码信号蛋白神经纤维素(neurofibromin),约15%的JMML的患儿伴有NF1,有15%无NF1证据而有NF1基因突变。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活,从而导致NF1患儿发展成白血病。

  JMML的病因不清,20%以上的患者有7号染色体异常,如单体7。其他的染色体异常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、 13、 21、 8等,但染色体异常与JMML发病机制的相关性尚不清楚。

  (二)发病机制

  在分子生物学水平上,JMML中有15%~30%的患者发现有Ras基因的点突变。Ras基因是一种原癌基因,Ras基因的突变使Ras信号传导途径激活,是肿瘤发生的机制之一。另外,JMML的患儿中约15%伴有多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1),有15%无NF1证据而有NF1基因突变。NF1是一种常染色体显性遗传病,发生恶性髓系疾病的危险增加,包括粒单核细胞白血病和急性髓系白血病等。NF1基因位于17q11.2,编码Ras-GPT酶活性蛋白,在GM-CSF信号途径中起作用。NF1基因在不成熟髓细胞中作为肿瘤抑制基因,通过影响Ras-GPT负性调节造血生长。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活,从而导致NF1患儿发展成白血病。异常克隆的形成和Ras途径的失调是白血病形成的两个不同阶段,Ras途径激活是JMML形成的前提条件。约50%的JMML有通过Ras或NF1突变激活Ras信号途径的证据。尽管如此,仍有50%的JMML患者未观察到NF1/Ras通路异常,这些患者的发病机制以及与Ras通路的关系尚不能确定。p53基因是抑癌基因,有报道发现在JMML诊断时NF1基因第31外显子有种系突变,在疾病进展时有野生型p53等位基因第6外显子的丢失,而未发现NF1等位基因丢失,说明在JMML肿瘤形成和进展中,NF1和p53有关联。

  JMML也为来自多能造血干细胞的疾病,但其分子生物学异常与成人MPD有明显区别。体外培养JMML细胞对GM-CSF高度敏感,但对其他生长因子如IL-3,未观察到此现象。不加人外源性造血因子,JMML患者的粒单系祖细胞可大量自发生长,这种自发生长不是由于GM-CSF浓度增加所致,而是由于祖细胞对GM-CSF的敏感性增加所致。这种自发克隆生长很少见于其他MPD和Ph CML及正常人,因此,细胞培养粒单核克隆自发生长对JMML诊断起重要作用。JMML细胞经长期培养保持单克隆性质,而Ph CML细胞在相同的培养体系中形成多克隆。

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